欧盟GMP中文版欧洲***的生产规范

欧盟GMP中文版欧洲***的生产规范

无菌***的生产

    原则

    为将微生物、微粒和热原污染的风险降低至***小限度，无菌***的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌***的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性***能仅依赖于任何形式的***终操作或成品检验。

    注：

    本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。

    总则

    1.无菌***的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲室进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。

    2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。生产工艺可分为两类：一类是***终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。

    3.生产无菌产品的洁净区按所需环境的特点划分其级别。为了尽可能减少产品（或原料）受微粒或微生物污染的风险，每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度。

    为了符合“动态”的洁净度要求，这些洁净区的设计必须符合相应的“静态”洁净度。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施正按照指定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。

    无菌***生产所需的洁区一般可分为4个级别：

    ***区

    高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用层流操作台/罩来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。

    应有数据证明层流的状态并须验证。

    B级区

    指无菌配制和灌装***区所处的背景区域。

    C级和D级区

    指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区。

    以上各级别空气悬浮粒子的标准如下表：

    静态（b）动态（b）

    级别尘粒***大允许数/m3（a）

    ≥0.5μm（d）≥5μm≥0.5μm（d）≥5μm

    A35001（e）35001（e）

    B（c）35001（e）3500002000

    C（c）3500002000350000020000

    D（c）35

    说明：

    （a）指根据光散注悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度

    应对***区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。

    ***区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区***好也能达到此标准。

    （b）生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应能达到表中的“静态”标准。***或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中***的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。

    （c）为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用***（HEPA）过滤器。

    （d）指南中“静态”及“动态”条件下尘粒***大允许数基本上对应于与EN/ISO14644-10.5μm的洁净级别。

    （e）这些区域应完全没有大于或等于5μm的粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何粒子，因此将标准设成1/米3。在洁净区验证（确认）时，应达到规定的标准。

    （f）须根据生产操作的性质来决定洁区的要求和限度。

    温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的的洁净度造成不良影响。

    下表列出了各级区内示例性生产操作（可同时参见第11和第12条）

    级别***终灭菌产品的生产操作（参见第11条）

    A高污染风险的产品灌装

    C高污染风险药液的配制，药液的灌装

    D灌装前原料的准备、药液的配制

    级别无菌操作（参见第12条）

    A无菌配制和灌装

    C过滤前药液的配制

    D清洁后物料的处理

    4.为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应当对微粒进行动态监测。

    5.为了控制无菌操作区的微生物状况，应频繁地对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样时不得对洁净区的保护产生干扰。在成品批档案审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。

    除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作后，也应进行微生物监控。

    微生物污染限度参考标准(a)

    级别空气样

    cfu/m3沉降碟(F90mm)

    cfu/4小时(b)接触碟(F55mm)

    cfu/碟5指手套

    cfu/手套

    A<1<1<1<1

    B10555

    C1005025－

    D20010050－

    注：

    （a）表中各数值均为平均值。

    （b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。

    6.应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。

    隔离技术

    7.采用能***大限度降地低生产区人员影响的隔离技术，可大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。隔离操作台和传递装置的设计可以有多种形式。隔离操作台及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。隔离操作台所采用的材料在某种程度上易被穿剌或易产生渗漏。传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。

    将物品放入隔离操作台或从中取出属污染风险***为严重的操作过程。尽管人们认为这类隔离操作器的工作区内不一定要有层流，但是，隔离系统通常是用于进行高污染风险操作的场所。隔离操作台所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作台所处环境的级别应予控制，至少为D级。

    8.隔离操作台只有经过适当的验证之后方可投入使用。验证时应当考虑到隔离技术的所有关键性因素，例如，隔离系统内部和外部（所处环境）的空气质量、隔离操作台的消毒、传递操作以及隔离系统的完好性。

    9.隔离操作器和隔离用袖管/手套系统应进行常规监测，这包括经常进行必要的检漏试验。

    吹气/灌装/密封技术

    10.吹气/灌装/密封系统是一套专用机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。

    因此项技术有其特殊性，以下几方面应予特别注意：设备设计及设备的验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁区环境、操作人员的培训和着装以及设备关键区域内的影响因素，包括灌装开始前设备的无菌装配。

    ***终灭菌产品

    11.原料和大多数产品的准备/配制应当至少在D级区进行，以降低粒子和微生物污染的风险，以适过滤及灭菌操作的要求。微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行。

    ***终灭菌产品的灌装应至少在C级区进行。

    当环境对产品污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶、或是须暴露数秒钟后方可压塞的产品，必须在C级区内局部***条件下灌封。软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一般应在C级区配制和灌封，然后作***终灭菌。

    无菌配制

    12.清洗后的物料应当至少在D级区进行处理。除在配制后须灭菌或***过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部***的条件下进行。

    在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作***过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部***的条件下进行。

    无菌制备的产品，其处理和灌装必须在C级区内局部***的条件下进行。

    部分密封的容器（如冻干剂生产中所采用半压塞类容器）有二种传递方式：在完全压塞之前必须在B级区内局部***条件下进行；或将其装入密封的周转箱内在B级环境中传递。

    处于暴露状态而又不再作***过滤的软膏、霜剂、悬浊液和乳浊液，必须在B级区内局部***的条件下配制和灌装。

    人员

    13.洁净区内的人员数应严加控制，这对无菌操作犹为重要。检查和监督应尽可能在远离洁净区的地方进行。

    14.凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期给予操作方面的纪律教育，以使无菌产品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生学知识和微生物方面的基础知识。没有受过这类培训的外部人员（如按合同施工的建筑工人或维修人员）需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。

    15.凡从事动物***加工处理的人员或者从事与现生产无关的微生物培养的工作人员不应进入无菌产品生产区，除非他们一直严格遵循进入上述操作区标准操作规程的明文规定。

    17.更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少着装对洁净区污染或将污染物带入该区的风险。

    18.在洁净区内不得戴手表和首饰，不得涂抹化装品。

    19.工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净级别相适应，其穿着方式应能保护产品免遭污染。

    现对各洁净区的着装要求作如下说明：D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖住。应当穿一般性的保护服装和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施避免将级区外的污染物带入本区。C级区：必须将头发、胡须等相关部位遮盖住。应穿手腕处可收紧、领圈比较高的单件式或双件式套装，并配以合适的鞋或鞋套。它们不应脱落纤维或微粒。A/B级区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留身体散发的粒子。

    20.人员的便服不得带进通向B及C级区的更衣室。对于在A/B级区工作的每一位员工来说，每次操作都须更换一次清洁的无菌（经灭菌或充分消毒）防护服，或一天至少更换一次（但必须由监测结果证明这种方法的可行性）。操作期间应经常消毒手套，每工作一个阶段即应更换口罩和手套。

    21.洁净区所用工作服的清洗和处理应当确保其不沾有污染物，这些污染物此后脱落，造成污染。工作服的清洗和处理应遵循书面规程，***好能使用单独的洗衣设备。工作服处理不当会损坏纤维并由此增加散发粒子的风险。

    厂房

    22.为了尽可能减少微粒或微生物的散发或积聚、便于清洁剂和***的重复使用，洁净区内所有外露表面都必须光滑平整、无渗漏性或有裂缝。

    23.为了减少尘埃的积聚并便于清洁，洁净区内不应有难以清洁的凹陷处，货架、柜子以及设备应尽可能没有凸出的边缘。门的设计应避免有难以清洁的凹陷；因此不宜使用移门。

    24.活动天花板宜作密封处理，防止来自上方的污染。

    25.管道、风管以及其它设施的安装不应造成凹陷、不密封的敞口和难以清洁的表面。

    26.无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。在洁净度要求较低级区的地漏应设水封，防止倒流。

    27.更衣室应设计成气锁室并使更衣的不同阶段分开，以尽可能减少工作服遭受微生物和微粒污染的风险。更衣室应有足够的换气次数。更衣间后段静态的级别应与其相应洁净区的级别相同。有时，

    17.更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少着装对洁净区污染或将污染物带入该区的风险。

    18.在洁净区内不得戴手表和首饰，不得涂抹化装品。

    19.工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净级别相适应，其穿着方式应能保护产品免遭污染。

    现对各洁净区的着装要求作如下说明：D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖住。应当穿一般性的保护服装和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施避免将级区外的污染物带入本区。C级区：必须将头发、胡须等相关部位遮盖住。应穿手腕处可收紧、领圈比较高的单件式或双件式套装，并配以合适的鞋或鞋套。它们不应脱落纤维或微粒。A/B级区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留身体散发的粒子。

    20.人员的便服不得带进通向B及C级区的更衣室。对于在A/B级区工作的每一位员工来说，每次操作都须更换一次清洁的无菌（经灭菌或充分消毒）防护服，或一天至少更换一次（但必须由监测结果证明这种方法的可行性）。操作期间应经常消毒手套，每工作一个阶段即应更换口罩和手套。

    21.洁净区所用工作服的清洗和处理应当确保其不沾有污染物，这些污染物此后脱落，造成污染。工作服的清洗和处理应遵循书面规程，***好能使用单独的洗衣设备。工作服处理不当会损坏纤维并由此增加散发粒子的风险。

    厂房

    22.为了尽可能减少微粒或微生物的散发或积聚、便于清洁剂和***的重复使用，洁净区内所有外露表面都必须光滑平整、无渗漏性或有裂缝。

    23.为了减少尘埃的积聚并便于清洁，洁净区内不应有难以清洁的凹陷处，货架、柜子以及设备应尽可能没有凸出的边缘。门的设计应避免有难以清洁的凹陷；因此不宜使用移门。

    24.活动天花板宜作密封处理，防止来自上方的污染。

    25.管道、风管以及其它设施的安装不应造成凹陷、不密封的敞口和难以清洁的表面。

    26.无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。在洁净度要求较低级区的地漏应设水封，防止倒流。